Fiers, Walter (1931–2019)

De beginjaren van de moleculaire biologie aan de Rijksuniversiteit Gent (1963 – 1971)

Walter Fiers wordt geboren op 31 januari 1931 in de verre Westhoek, in Ieper. In het dominant katholieke Ieper volgt hij zijn middelbare studies aan het Koninklijk Atheneum tot in 1949. Walter Fiers groeit op in een stad die werd heropgebouwd uit het puin van de Eerste Wereldoorlog en in zijn jeugd beleeft hij de Tweede Wereldoorlog. Zijn vader is meubelmaker, en misschien krijgt Walter daar zijn legendarische aandacht voor methode, materiaal en detail ingelepeld. In 1954 behaalt hij het diploma als ingenieur aan de toenmalige Rijkslandbouwhogeschool, die pas in 1969 is geïntegreerd in de Rijksuniversiteit Gent als de faculteit van de Landbouwwetenschappen. Zijn ouders zien hem in het toenmalige Belgisch Congo carrière maken, maar de jonge Walter is gebeten door het fundamenteel onderzoek. Met een specialisatiebeurs sluit hij in 1954 aan bij het Laboratorium voor Fysiologische Scheikunde onder leiding van de legendarische en begeesterende Prof. Laurent Vandendriessche, die bepalend is geweest voor de start van de moleculaire biologie aan de UGent met later impactvolle figuren als Walter Fiers, Jozef Schell en Marc Van Montagu. Het labo was toen nog in het Rommelaere-instituut aan de Apotheekstraat gevestigd en veel instrumenten werden ontwikkeld uit materiaal dat werd gevonden in de “Stock Américain” die legermateriaal uit WOII verhandelde.

Al tijdens zijn doctoraat begrijpt Walter Fiers dat kennis en expertise niet altijd in de onmiddellijke omgeving kunnen worden gevonden. In 1956-57 bekwaamt hij zich met een beurs van de Deense overheid in biochemische en subcellulaire scheidingstechnieken in het wereldvermaarde Carlsberg-laboratorium in Kopenhagen onder leiding van Heinz Holter, een goede vriend van Niels Bohr. In 1960 behaalt Walter Fiers het hoger aggregaat. Daarna trekt hij met zijn vrouw Arlette naar de Verenigde Staten om met een Fellowship van de Rockefeller Foundation onderzoek te verrichten in de befaamde groep van Bob Sinsheimer aan het California Institute of Technology in Pasadena die dan werkt op de isolatie, zuivering en replicatie van bacteriofaag PhiX 174. In 1962 vervolledigt hij zijn onderzoeksperiode in de VS in Madison, Wisconsin in het labo van de latere Nobelprijslaureaat Gobind Khorana, wiens onderzoek rechtstreeks heeft bijgedragen tot de ontrafeling van de universele genetische code. Deze genetische code is de Steen van Rosetta van de moleculaire biologie waardoor informatie vervat in het DNA, via het RNA wordt vertaald in een opeenvolging van aminozuren, waardoor genen worden omgezet in eiwitten die functies in de cel vervullen. Daar worden de kiemen gelegd voor de nieuwe wetenschappelijke discipline die Walter Fiers zal uitbouwen aan de UGent, de Moleculaire Biologie. Ook de manier van werken, namelijk investeren in nieuwe technologieën en voldoende mankracht inzetten op eenzelfde onderwerp, brengt hij mee uit de VS.

Eind 1962 keert Walter Fiers terug naar de Rijksuniversiteit Gent en vervoegt opnieuw het Laboratorium voor Fysiologische Scheikunde dat ondertussen is verhuisd naar het gloednieuwe universitaire complex in de Ledeganckstraat. Hij legt zijn doctoraat af in 1963: wat een verschil met het haastig parkoers dat nu soms moet worden afgelegd voor een doctoraat. In 1967 wordt hij directeur van het nieuw opgerichte Laboratorium voor Moleculaire Biologie in de Faculteit Wetenschappen en bekomt hij een leerstoel in de moleculaire biologie die gelinkt is aan een nieuwe tweejarige postgraduaatsopleiding in de moleculaire biologie, opgericht met de steun van collega’s Laurent Vandendriessche en Lucien De Coninck. De VS had in dit domein van de wetenschappen een enorme voorsprong genomen op Europa, dat door de jodenvervolging in Duitsland en de oorlogsjaren tussen 1939 en 1945, zowat afgesneden was geweest van wetenschappelijke vooruitgang. Deze kloof moet worden overbrugd, en daarin zijn Walter Fiers en zijn medewerkers van het vroege uur  duidelijk geslaagd, in nauwe samenwerking met de ontluikende plantenbiotechnologie onder leiding van Marc Van Montagu en Jozef Schell.  De nieuwe recombinante DNA technologieën en de eerste resultaten van hun werk worden aan de wetenschappelijke gemeenschap voorgesteld op de "EMBO-workshop over restrictie-enzymen en DNA-sequencing" die Walter Fiers samen met Marc van Montagu en Jozef Schell in 1974 in de Abdij van Drongen organiseert. Dat Walter Fiers dan reeds grote internationale faam geniet, mag blijken uit het publiek en de sprekers die voor deze workshop naar het onbekende Gent afzakken. Daaronder bevinden zich tal van toekomstige Nobelprijswinnaars zoals Walter Gilbert (Nobelprijs Chemie 1980, DNA sequenering), Fred Sanger (Nobelprijs Chemie 1958, aminozuursequentie van insuline, Nobelprijs Chemie 1980, DNA sequenering), Werner Arber (Nobelprijs Geneeskunde 1978,  Restrictie-enzymen), Daniel Nathans (Nobelprijs Geneeskunde 1978, Restrictie-enzymen) en andere coryfeeën. De Rijksuniversiteit Gent staat op de kaart met de nieuwste tak in de biologie, nl. de moleculaire biologie, maar het zal nog lang duren vooraleer de eigen alma mater dit zal beseffen.

Dat verdient de Nobelprijs: de allereerste bepaling van complete genomen van virussen (MS2, SV40) (1972 – 1978)

Walter Fiers en zijn team, met een cruciale rol in die vroege periode voor ondermeer Willy Min Jou, Roland Contreras, André Vandevoorde, Chris Haegeman, Dirk Iserentant, Jozef Merregaert,  Guido Volckaert en Marc Ysebaert, maken op indrukwekkende wijze hun entrée in de wereld van de Moleculaire Virologie. Zij realiseren als eerste wereldwijd de volledige ontrafeling van de sequentie van een virusgen in 1972 en van een volledig virusgenoom in 1976, met name van het MS2 RNA bacteriofaag, een opeenvolging van 3569 RNA bouwstenen in een welbepaalde volgorde. Dit is het allereerste volledig genoom van een RNA virus wereldwijd. De technieken die dan voorhanden zijn verzinken in het niets bij de huidige DNA technieken voor de sequenering van complete genomen: een extreme uitdaging, een huzarenarbeid die enkel mogelijk is door samenwerking van vele bekwame medewerkers, waaronder technisch ingenieurs zoals Fred Duerinck, Francis Molemans en Alex Raeymaeckers. Drie strategische benaderingen maken dit mogelijk: het inzetten van een volledig team en technici op één onderwerp gecombineerd met veel tijd en het uitzenden van jonge wetenschappers naar befaamde labo’s om de technieken te leren. Het voleindigen van deze gigantische taak vergt een decennium werk, maar de weerklank ervan in de wetenschappelijke wereld is immens, want de sequentie leert hoe genen in virussen worden georganiseerd. 

De publicaties in Nature zijn mijlpalen en staan in ieder basishandboek over genetica en moleculaire biologie. De publicatie in 1978 van de volledige genoomsequentie van het SV40 virus is bijzonder interessant omdat het fundamenteel nieuwe inzichten geeft hoe genen worden gereguleerd in eukaryote cellen en dat bepaalde virale genen ook kankerverwekkende eigenschappen vertonen, de zogenaamde oncogenen. Ook wordt voor het eerst evidentie gevonden voor het fenomeen van splicing van eukaryote genen. 

De clonering en recombinante productie van interferonen, cytokines en tumor necrosis factor (1979 – 1986)

In de jaren ‘70 wordt duidelijk dat bij heel wat ziektes zoals virale infecties en kanker, lichaamseigen stoffen door ons afweersysteem worden aangemaakt om deze te bestrijden, met name de interferonen en cytokines of interleukines. Op basis van een aantal bemoedigende Amerikaanse en Zweedse klinische resultaten, lijkt interferon een veelbelovende mirakel molecule te zijn tegen virale infecties en kanker. Maar het omslachtige bereidingsproces staat grootschalige klinische testen in de weg: de witte bloedcellen van zo’n 100.000 liter bloed moeten verzameld en gestimuleerd worden om 1 gram van het gegeerde goedje te kunnen bereiden. Dit zet Walter Fiers er toe aan het gen van interferon te kloneren om het vervolgens in grote hoeveelheden te kunnen produceren in bacteriën. De zaak blijkt echter complexer dan aanvankelijk was gedacht, maar het team van Walter Fiers slaagt in deze uitdaging en isoleert de genen via nieuwe gencloneringsmethodes.

Cytokines zijn eiwitten die een belangrijke rol spelen in de regulering van ons immuunsysteem, omdat het de killer T-cellen activeert die ondermeer kankercellen kunnen uitschakelen. Ook het gen van de cytokine IL-2 wordt afgezonderd waardoor de recombinante productie van start kan gaan.

Tenslotte is er nog de mysterieuze Tumor Necrosis Factor (TNF) die in de jaren ‘70 wordt teruggevonden in het serum van konijnen na injectie met bacteriële celwandextracten. Het serum blijkt een reeks van tumoren op spectaculaire wijze te doden, en krijgt hierdoor de naam TNF. Dit zal later de nieuwe topic worden.

De mijlpalen in deze queeste naar de genen van lichaamseigen antivirale en antikanker factoren zijn een volgende glansrijke reeks van successen op het palmares van Walter Fiers en zijn medewerkers (o.a. Rik Derynck, Jan Tavernier, Rene Devos, Hilde Cheroutre, Geert Plaetinck, Chris Haegeman): de clonering en recombinante expressie van interferonen, interleukin-2, tumor necrosis factor, interleukin-6. De clonering en expressie van interferon vormt de basis voor de oprichting van het gerenommeerde bedrijf Biogen, waar Walter Fiers samen met de wereldtop in de moleculaire biologie in de Wetenschappelijke Raad zetelt. De recombinante productie van interferonen en cytokines leidt tot toepassingen in de kliniek zoals het gebruik van beta-interferon bij multiple sclerosis. Het recombinante productiesysteem, ontwikkeld in het labo van Walter Fiers en Erik Remaut is decennia gebruikt geweest om menselijk insuline op grote schaal te produceren in bacteriën, waar dit  vroeger werd bereid uit grote hoeveelheden dierlijk materiaal. Ook recombinante productiesystemen in eukaryote cellen worden ontwikkeld en op punt gesteld (o.a. Roland Contreras). Deze combinatie van clonering van genen van belangrijke factoren regelt ons afweersysteem (interferonen, cytokines, TNF) en de grootschalige productie ervan in bacteriën of eukaryote cellen (schimmels, gisten, zoogdiercellen) weerspiegelt de typische breedte van de projecten van Walter Fiers in het concept “from bench to clinic” en vormt de basis voor het ontstaan van de biotech industrie in de jaren '80. 

Tumor necrosis factor: een molecule met een janusgezicht (1986 – 1997)

Wanneer midden de jaren ‘80 duidelijk wordt dat interferonen niet aan de hoge verwachtingen voldoen als een algemeen anti-kanker middel, verlegt Walter Fiers zijn focus in de strijd tegen kanker naar het veelbelovende tumor necrosis factor (TNF). TNF schept aanvankelijk veel hoop als een anti-kanker cytokine dat op spectaculaire wijze bepaalde tumoren kan laten verschrompelen. Maar ondanks zeer bemoedigende resultaten, heeft TNF een Janusgezicht: na toediening blijkt het zware inflammatoire reacties uit te lokken die lijken op septische shock en leiden tot orgaanfalen. Midden de jaren 90 wordt duidelijk dat dit cytokine een centrale rol vervult in talrijke inflammatoire aandoeningen zoals rheumatoïde arthritis, psoriasis en inflammatoir darmlijden. Antilichamen die de werking van TNF blokkeren zijn op dit moment het best verkopende geneesmiddel, een markt van 20 miljard dollar per jaar. Onderzoek in Walter Fiers’ team splitst zich uit in twee functionele assen: onderzoek naar het mechanisme van inflammatie en onderzoek naar het mechanisme van celdood. Dit laatste onderzoek heeft geleid tot de ontdekking van een totaal nieuw type van celdood, necroptosis , waar ondergetekende research in verricht,  met veelbelovende therapeutische toepassingen die momenteel klinische fase II hebben bereikt. Dit Janus gezicht van TNF als centrale hub in ontstekingsziekten en als celdood-inducerende molecule vormt de basis voor de oprichting in 1996 van het huidige VIB Centrum voor Inflammatie Onderzoek met wereldautoriteiten Walter Fiers, Frans Van Roy en Bart Lambrecht.

Onderzoek van het griepvirus en de ontwikkeling van een universeel vaccin tegen de griep (1979 – 2019)

Op het einde van zijn wetenschappelijke carrière keert Walter Fiers terug naar zijn eerste grote liefde, nl. de moleculaire virologie. De wortels van dit onderzoek zijn gesitueerd in de enthousiaste beginperiode van het laboratorium waarbij het genoom van virussen werd ontrafeld. Walter Fiers en zijn medewerkers willen meer weten over de influenza A-virussen die ons ieder jaar opnieuw weten te verrassen met doorgaans milde varianten, maar soms ook met ernstige pandemieën, zoals de Spaanse griep in 1918 en de Hongkong griep in 1968. Het was bekend dat influenza A-virussen snel kunnen ontsnappen aan door vaccins-geïnduceerde of natuurlijk verworven immuniteit door een proces dat bekend staat als antigene drift, waardoor mensen in hun leven vaak griep kunnen krijgen. Hoe deze antigene drift genetisch precies in elkaar zat, was in die tijd volkomen onduidelijk. Vanaf 1980 brengen Fiers en zijn medewerkers diverse Infuenza-A varianten in kaart en verklaren zij het mechanisme van de antigene drift. Door toenemende informatie uit de DNA sequenties van Influenza-A virussen te vergelijken valt het de ploeg van Walter Fiers op dat één bepaald eiwit ontsnapt aan het ontstaan van varianten door antigene drift en waar het virus dus weinig vat op heeft. Als dat zo is, kan je van een dergelijk vaccin een bescherming verwachten tegen een brede waaier aan influenza A-virussen. De idee van een "universeel" anti-griep vaccin is geboren. In 1999 wordt in muizen, geïnfecteerd met verschillende muis-geadapteerde virusstammen,  aangetoond dat het idee in principe werkt. Hoewel Walter Fiers dan al op pensioen is, werkt hij als een enthousiaste onderzoeker verder in de groep van Willy Min Jou en Xavier Saelens. Walter Fiers heeft de corona-tijden niet meer meegemaakt, maar hij zou hierin zeker een bevestiging zien van zijn stelling begin de jaren ’80, dat het noodzakelijk is om betere en breder spectrum vaccins te ontwikkelen tegen virussen. Tot op vandaag werken Xavier Saelens en zijn medewerkers onverdroten verder werken aan de ontwikkeling van recombinante antilichamen tegen bepaalde geconserveerde oppervlaktestructuren van ondermeer coronavirussen. Een razend actueel thema anno 2020.

Walter Fiers als wetenschapper en als mentor

De wetenschappelijke output van Walter Fiers is uniek door de omvang, de uitzonderlijk hoge kwaliteit en impact, maar vooral de constante focus op een aantal grote thema’s in de Moleculaire Biologie: in vitro transcriptie van DNA, de volledige sequencing van virussen, de klonering en de recombinante expressie van interferonen en cytokines, de moleculaire studie van het griepvirus, de moleculaire biologie hoe genen via RNA (capping, poly-A staart) worden vertaald naar eiwitten en de moleculaire mechanismen van Tumor Necrosis Factor in inflammatie en celdood.
Samen met Marc Van Montagu en Jef Schell maakt hij van de Universiteit Gent een belangrijke hub in de moleculaire biotechnologie en ligt hij aan de basis van de oprichting van het VIB in 1996. Walter ontvangt talrijke onderscheidingen voor zijn onderzoek, zoals de Francqui prijs in 1976, de Artois-Baillet Latour prijs in 1989 en de Duitse Robert Koch prijs in 1991. In 1990 wordt aan Walter Fiers de titel van Baron verleend samen met Marc Van Montagu en Jozef Schell als een belangrijk triumviraat van de biotechnologie aan de UGent. Walter Fiers behoort ook tot de selecte groep van 100 meest geciteerde auteurs in de biotech sector. In 1997 gaat hij op emeritaat en wordt hij freelance medewerker aan de universiteit Gent om zich te focusseren op het onderzoek naar het universele griepvaccin.

Peter Vandenabeele
Vakgroep Biomedische Moleculaire Biochemie UGent
22 december 2020

Hoe verwijs je naar dit artikel?
Vandenabeele, Peter. “Fiers, Walter (1931-2019).” UGentMemorie. Laatst gewijzigd11.1.2021. http://www.ugentmemorie.be/personen/fiers-walter-1931-2019.

BIBLIOGRAFIE

http://ugentmemorialis.be/catalog/000004310

https://belsocmicrobio.be/walter-fiers/

Wim Declercq, Peter Vandenabeele, Xavier Saelens, Walter Fiers (1931-2019) in Cell, 179, 27 november 2019. (https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(19)31219-X.pdf)

Gita Deneckere, Uit de ivoren toren. 200 jaar universiteit Gent, Tijdsbeeld, Gent, 2017.

Alain Goegebeur, Topbioloog Walter Fiers overleden op 88ste. Walter Fiers, de Vlaming die de Nobelprijs had moeten krijgen in Het Nieuwsblad, 1 augustus 2019.

https://www.medi-sfeer.be/nl/nieuws/beroepsnieuws/walter-fiers-topper-vl...

Michaël Sephipha, In memoriam. Biotechpionier Walter Fiers overleden in De Tijd, 31 juli 2019.

https://vib.be/news/walter-fiers-founder-vib-and-pioneer-biotechnology-f...

https://www.vrt.be/vrtnws/nl/2019/07/30/walter-fiers-pionier-van-de-vlaa...